谨防猪的疫苗病

      晋代（公元265-317）《肘后备急方》载，“乃杀所咬之犬，取脑敷之，后不复发”，这是我国最早（在1500年之前）提出的以毒攻毒的免疫防疫的萌芽，是兽医免疫学的最早精华、原始精华。 疫苗的研究、开发和应用，极大地降低了传染病的发病率，拯救了无数人和动物的生命。疫苗在疾病的预防和控制中所起的历史作用将是永远不能被忘记的。 

      然而，在疫苗的试制和生产过程中，因为污染、减毒不彻底、脱毒方法不正确、安全实验不健全、生产过程不严谨和无菌生产环境不合格等种种原因，在历史上曾发生多次疫苗事故和灾难。尤其在人疫苗的早期研制阶段，大小事故的发生十分频繁。

      同样，在养猪业中，由于养猪生产集约化程度的逐步提高，猪用疫苗越来越多，利润相对较丰厚，而疫苗的生产技术的要求却越来越高，生产的疫苗产品往往供不应求；加之，市场不甚规范，生产工艺不够严格，不法厂商不断出现，近年来发生的猪用疫苗事故同样也是此伏彼起。

      血的教训使科学家和生产厂商认识到保证疫苗生产过程的净化环境和严谨操作程序的重要性，以及必须对疫苗产品的纯度、效力、无菌性和安全性作严格的检测以后才能上市。结果也促使世界各国都逐步建立了对疫苗和生物制品的专门监督机构。

      凡此种种问题，均是由于疫苗接种所引起，我们姑且称之为“疫苗病，Vaccinous disease”。

      下面让我们再次回顾这些事故，避免此类事件的再次发生，警示广大养猪业者再次保持清醒的头脑就显得尤为必要。

一、疫苗病的回顾

      1.Mulkowal灾难

      1902年10月30日，在印度的Mulkowal小村庄中，共有107人接种了鼠疫死疫苗，其中有19人于11月4-5日发生破伤风感染而相继死亡，其余88人却安然无恙。事后发现这19人接种的疫苗都是从编号为53N的同一个瓶子抽取的疫苗，而没有患破伤风的人接种的都是从其他瓶子抽取的疫苗。事故调查结果表明在53N瓶子的鼠疫死疫苗中分离到破伤风杆菌。由于破伤风杆菌是厌氧菌，因而可断定是在鼠疫死疫苗的生产过程中发生了破伤风杆菌的污染。

      2．Lubeck灾难

      卡介苗在早期是通过口服的途径给婴儿免疫接种预防肺结核病的。20世纪30年代初，在德国的Lubeck，有251名婴儿误服了有致病性的结核杆菌，而不是减毒的卡介苗。结果造成72名婴儿死亡，其中71名不到1岁就夭折。对事故调查发现，是因为有毒力的结核杆菌和卡介苗菌种保存在同一个实验室里而被误用。此深刻的教训被引以为戒，从此规定凡用于制备疫苗的菌种必须单独保存，并有专人加以严格管理。

      3．金黄色葡萄球污染白喉疫苗事故

      早期使用的白喉疫苗是白喉类毒素和白喉抗毒素的混合物。在澳大利亚的Bundaburg，由于这种白喉疫苗在生产过程中没有加防腐剂，其中一瓶被金黄色葡萄球菌污染。在21名接种该瓶白喉疫苗的儿童中，有12名死于败血症，6名儿童的病情十分严重，只有3名儿童安然无恙。

      4．口服伤寒疫苗加热灭活不彻底事故

      1904年，美国军队中的细菌学家建议用口服伤寒死疫苗来预防伤寒病。伤寒菌培养物经56℃ 1h灭活后给13个人服用，结果有7人发生临床伤寒热。另有3人在口服这种疫苗第一剂后的6~16 d发生了发热反应。事故之后，对这种疫苗进行反复培养，结果发现在每毫升死疫苗中仍有2~3个细菌由于没被热灭活而被培养出来。

      5．黄热病疫苗同时注射的人血清引起肝炎的事故

      17D减毒黄热病疫苗一直是十分安全有效的疫苗。然而在第二次世界大战时，美国的参战人员在接种黄热病疫苗的同时还注射人的免疫血清以提高抵抗力。结果在2500万接种该疫苗的的军队中，有2.86万人发生黄疸性肝炎，其中62人死亡。经过调查发现，有一些批号的人免疫血清被肝炎病毒污染。

      6．Cutter实验室事故

      灭活脊髓灰质炎疫苗的临床试验在1955年4月获得成功后，美国FDA很快批准了数家厂商生产这种死疫苗。在1955年4月中的10 d时间内，共有12万儿童接种了由加州伯克莱Cutter实验室制备的两个批号的脊髓灰质炎疫苗。结果有60名接种者及其89名家庭成员发生小儿麻痹症。疫苗接种者发病的平均潜伏期是8 d，其家庭接触者发病的平均潜伏期是24 d。事故的纰漏出在用福尔马林灭活野生型脊髓灰质炎病毒不够彻底，没有把所有的病毒都杀死。

      7．猪流感病毒疫苗和格林巴林综合征

      1976年春天，在美国发生了2例重症流感病毒感染并从患者身上分离到流感病毒。经血清学研究发现是Hsw1N1型，其抗原性和1918-1919年流感大流行的病毒血清型相同。这种病毒甚至对青壮年也会造成很高的死亡率。美国公共卫生部担心在当年的冬天有可能引起一次大规模的Hsw1N1血清型流感病毒爆发流行，因而采取了在全国范围内接种猪流感疫苗的紧急措施，其目的是在冬季流感病毒流行之前完成疫苗接种计划。从1976年10月1日开始到当年 12月中，大约接种了4500万剂猪流感疫苗。然而从11月下旬和12月上旬开始，在新近接种这种疫苗的人群中发现了格林-巴林综合征，即急性感染性多发性神经炎的患者急剧增加。

      20世纪80年代末，人们发现欧洲爆发的数次口蹄疫疫情均与疫苗中病毒灭活不完全或者病毒从疫苗生产厂逃逸有关。

      某国对爆发的禽网状内皮增生病的病原追查，发现病原是通过污染的马立克氏病疫苗带入的，猫的细小病毒也是通过污染的疫苗传播的。

      2004-2007年期间，仅仅由于注射猪瘟疫苗引起猪瘟爆发的猪场就遍及广东、广西、湖南、福建等省；而2003-2005年江西省由于注射蓝耳病疫苗引起猪场发生大规模流产的事件也不下数十起；注射私制出售的组织灭活匀浆物“疫苗”引起的事故更是数不胜数。

二、实际上，疫苗病与疫苗接种所引起的副反应是有明显区别的

      疫苗接种的副反应极少见，且大多是轻微的。大体可以分为以下两类：

      1．一般反应

      是由疫苗本身固有的特性引起的，一般不会造成生理和功能的障碍。接种后24 h内接种部位出现红、肿、热、痛等炎症反应。个别伴有体温升高、恶心、呕吐等全身反应。一般反应不需要进行任何处理，持续1~2 d可自行消退。

      2．异常反应

      是极少数人或动物在接种后发生的与疫苗接种有一定联系、达到需要诊治程度的综合征。大体可以分为非特异性反应、精神性反应、变态反应及其它原因不明反应等。这类反应临床症状比较严重，应及时发现并进行对症治疗和抢救，否则会造成严重后果。

      但以上两类反应总体上非常少见，尚没有达到危害人群和全群动物的程度。而下文所涉及的疫苗病却会造成多人和接种动物群体发生严重临床症状，对人的生命造成严重威胁，对动物生产也会造成巨大损失。

三、疫苗病发生的原因

      在论述疫苗病之前，广大养猪业者务必了解疫苗病发生的相关免疫原理，务必注意区别下列这些术语，以免产生理解上的误差。

      1．抗原：凡是能刺激机体产生抗体或效应性淋巴细胞并能与之结合引起特异性免疫反应的物质称为抗原（Antigen）。抗原并不是寄生虫、细菌或病毒本身，它只是病原体上的一个成分而已。如，现今实验室用PCR方法检测的只是病原体内部的核酸，并不能代表抗原；用ELISA方法检测到的抗原也不能代表病原体本身，有可能只是病原体的外部或内部的部分碎片而已。而现行生产的绝大多数疫苗都是用完整的病原体制造而成，生产若不规范，则存在感染的极大可能性。

      2．佐剂：一种物质先于抗原或与抗原混合同时接种进入人体或动物体内，能非特异性改变机体对该抗原的特异性免疫应答，发挥辅助性作用，这类物质可以统称为免疫佐剂，简称佐剂（Adjuvant）。如不溶性铝盐类胶体佐剂、油水佐剂、脂多糖、核酸、白介素、干扰素、免疫刺激复合物（ISCOM）、蜂胶、脂质体、胞壁酰二肽（MDP）、海藻糖合成衍生物等。

      在增强机体免疫反应的同时，佐剂也会引起或增强迟发型等超敏反应，这一类的超敏反应应该引起足够的重视。比如，广泛报道的某些喘气苗中的佐剂与2型环状病毒一起就会引起猪严重的皮炎肾病综合征（PDNS）的高发生率。

      3．抗体：动物机体受到抗原物质刺激以后，由B淋巴细胞转化为浆细胞产生的，能与相应的抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白，就称为抗体（Antibody）。抗体虽为机体所产生，但不是所有所产生的抗体对机体都是有利的，有些抗体甚至是有害的（如下文所述的变态反应）。

      4．变态反应，亦称过敏反应（Allergy）：是指免疫系统对再次进入机体的抗原做出过于激烈或不适当而导致组织器官损伤的一类反应。根据变态反应中所涉及的细胞、活性物质、损伤组织器官的机制和产生反应所需要的时间，变态反应分为I至IV  4个型。即过敏反应型（I型）、细胞毒型（II型）、免疫复合物型（III型）和迟发型（IV）。其中，前3个型是由抗体介导的，反应发生快，故统称为速发型变态反应；IV型是由细胞介导的，称为迟发型变态反应。

      5．免疫耐受：为免疫系统不与机体固有成分和被引入的抗原发生破坏性反应的一种生理状态。破坏性反应被免疫系统发育和免疫反应产生过程中的不同机制所阻断。长期或反复接种疫苗则容易导致免疫耐受性的产生。

      另外，灭活疫苗常用的灭活剂有甲醛、丙酮、乙醇，烷化剂，氧化乙烯、乙烯亚胺、乙酰乙烯亚胺及β-丙酮内酯等。这些灭活剂与疫苗接种后，有时机体反应也会较大，如白油疫苗就会造成肉牙肿等反应。

      根据上述概念，疫苗病发生的原因不外乎以下几种：

      1．弱毒疫苗的返强现象：病原体在不适宜的环境中生长，致病能力会减弱，有可能会被制造成为弱毒疫苗。这些弱毒疫苗一旦遇到适宜的生长环境（宿主），其致病能力也可能恢复增强，重新成为病原体。长期不间断使用猪伪狂犬病基因缺失疫苗，一旦引进所缺失的基因片段，则完整病毒会大量出现。

      从群体的角度来看，兔化猪瘟弱毒疫苗在猪场内的反复循环亦有出现返强的极大可能性。

      2．免疫缺陷个体危害：有些免疫缺陷个体甚至对相对安全的弱毒疫苗都会产生强烈的感染性反应而发生临床症状，甚至发生死亡。当然，发生此类疫苗病的比例相对较小。

      3．过敏反应：如2型环状病毒的III型过敏所引起的PDNS，PRRSV所引起的IV迟发型过敏反应以及PRRSV所引起的ADE作用。

      4．持续性感染：上文提及的弱毒疫苗的持续感染就是一个潜在危害，PRRSV也是一个容易导致持续性感染的病原。

      5．3.5灭活疫苗的灭活不彻底或弱毒疫苗中含有强毒：如猪瘟疫苗中混合了猪瘟强毒，口蹄疫灭活疫苗中混合了口蹄疫活毒。

      6．酵母及其产物污染：如人的HBsAg疫苗中极有可能含有酵母及其产物。

      7．其它病毒污染：如猪瘟疫苗中混合了牛的病毒性腹泻黏膜病病毒，灭活组织匀浆中混合了蓝耳病病毒的活毒。

      8．内毒素污染：一些细菌性疫苗中往往混有内毒素的污染。

四、常见的猪疫苗病

      1．猪瘟病毒疫苗

      猪瘟疫苗的使用在我国已经有了数十年的时间了，猪瘟疫苗的免疫密度之高，免疫次数之多是有目共睹的，但是由于猪瘟病毒所导致的猪瘟事件却出现有增无减的势头，现在确实是到了我们应该认真思索的时候了。

      为消除母源抗体的感染，法国Ciother等和我国台湾的赖秀穗等在1979年提出并进行了仔猪超前免疫试验，即仔猪在出生到吮乳前进行疫苗接种，使其产生主动免疫力，但很多仔猪在接种疫苗后的3~10 h内出现死亡，剖检后仔猪的口、鼻青紫；腹下皮肤出现红斑。肺部出现出血斑点。广西伍思钦等的实验也证实实施超前免疫的仔猪在断奶以后对猪瘟疫苗的反应性会大大降低，抗体水平下降极快；再次接种后，抗体上升缓慢。这是其一。

      长期乳前疫苗接种，同样会导致猪的免疫耐受现象的频繁出现。抗体虽然照常产生，临床症状也不会出现，但疫苗毒不会被迅速清除，与猪只相伴而生，生生不息，毒力增强。长此以往，猪的猪瘟带毒现象就成了不可避免的事实。这是其二。

      集约化猪场的出现，猪场内每周都有猪分娩、断奶，每周都有猪瘟疫苗的接种。猪瘟弱毒长期在猪场内循环，猪只不断受到疫苗弱毒的“骚扰”，继而免疫麻痹现象也随着出现了，抗体性反应迟钝（与超前免疫所产生的现象极为相似）。更为严重的后果是，在免疫麻痹的情况下，弱毒不断通过猪体，毒力逐渐增强，返强现象随之产生。这是其三。

      近年来，我国规模化猪场不断出现，生产管理逐步规范，猪瘟疫苗的接种成了生产企业的日常管理制度，接种密度也已经较高了。根据国外的经验，笔者同样认为，在我国的养猪业中，划定试验区逐渐停止猪瘟疫苗接种的条件已经成熟。停止接种后，抗体阴性猪的比例将会逐渐升高，随后通过抗体检测，隔离或淘汰抗体持续阳性的猪只，我国同样完全可以净化猪瘟。从此，统治我国数十年的猪瘟疫苗接种现象就会消失，养猪业者再也不必为猪瘟的慢性感染和隐性感染问题而伤透脑筋了。但是，停止猪瘟疫苗接种是一项大的系统工程，必须合理布局，精心论证，科学实施。

      总之，猪瘟疫苗若不停止接种，我国控制猪瘟的想法将永远只能成为一个梦想。

      2．猪繁殖与呼吸综合征病毒疫苗

      猪繁殖与呼吸综合征病毒是养猪业中新出现的重要传染病，对于该病的病原学、免疫学、疫苗学和流行病学以及分子生物学还存在着众多的谜团没有解开。对于该病毒的研究也仅仅是刚刚开了个头，众多文献之间出现彼此矛盾的现象也就不足为怪了。

      研究发现，在猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）感染早期，SLA-DR，DM分子和Li链的基因表达量降低，据此可以推测外源性抗原递呈能力减弱，不利于机体对病原体的有效清除，与体液免疫应答受到相对抑制，血清中和抗体较晚出现有关。降低外源性抗原递呈能力是PRRSV免疫逃避的一个重要机制。PRRSV感染早期PAM的外源性抗原递呈能力也受到严重损害。

      PRRSV感染1~2周可产生抗PRRSV的抗体，而中和抗体在感染后4~5周才能产生，10周达到峰值；公猪的中和抗体出现时间更晚，10周开始出现，18周达到峰值。

      有人认为，抗体对阻止病毒感染发挥一定的作用。但也有人认为PRRSV抗体可通过Fc受体介导病毒进入巨噬细胞，因而可能会加重感染的严重性。

      感染PRRSV后，28 d左右出现抗原特异性的淋巴细胞增生，PRRSV感染后能诱导病毒特异性的迟发型变态反应（Delayed type hypersensitivity，DTH），表现为耳部皮肤增厚。

      有人用弱毒疫苗接种公猪对同源强度攻击产生完全保护，用RT-PCR也未检出精液排毒；但也有人用弱毒疫苗接种妊娠母猪后，疫苗病毒经胎盘感染胎儿，而后向其它未接种的母猪群传播，有些猪群出现急性PRRS样综合症状；用弱毒疫苗接种公猪则通过精液排毒，并经人工授精散毒。有人用弱毒接种公猪随后用强毒攻击，也发现精液排毒和精液质量下降。

      Moliter（1993）报道非免疫母猪所产的仔猪，被动给予PRRS病毒抗体后进行攻毒，发现并无保护作用。而Yoon等（1996）证实被动获得的抗体对PRRSV的复制和感染有增强作用。这些研究表明抗体不能单独保护仔猪免受疾病的感染，只有细胞免疫在保护仔猪免受PRRSV感染中才起着十分重要的作用。

      弱毒疫苗的效果反差为何如此之大？是疫苗本身的问题，还是群体免疫水平的问题，抑或免疫程序所致？

      笔者认为，与后两者关系较大。现行的弱毒疫苗若接种阴性猪群，则均会大大提高产生生产上问题的可能性，Bouwkamp也发现，在没有PRRS流行的猪群对母猪进行PRRS疫苗的免疫会导致产活仔减少，死胎及木乃伊胎儿增多；接种阳性猪群（或蓝耳病流行猪群），则不会产生问题，相反可能会产生保护作用。

      从理论上说，灭活苗使用后不产生安全性问题，但只能刺激猪机体产生较弱的体液免疫反应，对清除PRRSV感染的巨噬细胞是无能为力的，因此，仅仅依靠灭活苗的免疫企图给猪机体建立牢固的免疫力是远远不够的。

      从现实情况来，PRRS的灭活疫苗也存在灭活不彻底的危险，广东汕头、湖南郴州、福建福清等地均发生了数起怀孕母猪怀孕后60日龄注射蓝耳灭活疫苗后发生严重流产的事件。

      总之，在决定实施蓝耳病的疫苗免疫之前，必须慎重了解本场的蓝耳病病毒流行情况以及抗体阳性的百分率和抗体出现的动态规律，必须了解2型环状病毒等其他病毒感染的情况，必须慎重选择疫苗接种的季节，尤其必须慎重选择合适的疫苗，必须高度重视蓝耳病病毒的DTH反应以及ADE反应出现的可能性，减少疫苗接种所带来的生产上的损失。

      3．猪圆环病毒疫苗

      猪的圆环病毒病（PCVD）也是近几年开始流行的新的传染病，其危害呈现逐渐增强的趋势，发病范围逐渐扩大，现已成为世界性的重要猪病。

      猪2型圆环病毒，其基因组结构为单链环状DNA，大小为1.7 kb，主要由两个大的开放阅读框组成，ORF1编码Rep蛋白，与病毒的复制有关，ORF2编码核衣壳蛋白，是病毒的主要结构蛋白。实验证明，大肠杆菌表达的ORF2基因产物，具有较强的免疫原性。

      圆环病毒刺激机体产生的抗体与抗原所形成的免疫复合物容易沉积在肾脏和皮肤内，所以，在实施弱毒疫苗接种前，要采取免疫抑制的调节措施防止PDNS的出现；当然，过度的免疫抑制也同样会促使PMWS的产生。

      必须强调猪2型圆环病毒与PRRS病毒的协同作用，在此作用之下，猪的免疫系统将受到高度抑制，一旦细菌突破免疫防线，则后果难以预料。如流行于2006年夏天中国南方地区的3P综合征（多杀性巴氏杆菌、猪繁殖与呼吸综合征病毒、猪2型圆环病毒）即是明显例证。

      4．猪伪狂犬病病毒疫苗

      猪伪狂犬病基因缺失疫苗对于世界养猪业的贡献是非常巨大的，这一点是毋庸质疑的。但是，我们必须看到基因缺失苗一旦遇到互补基因，毒力返强的后果将会更加严重。近年来的实验室监测情况说明，某些所谓的gE基因缺失疫苗存在名不副实的现象，粗制滥造的产品导致养猪生产的严重损失。当然，即使使用gE基因缺失疫苗，若不采用合理的早期滴鼻免疫，一旦“野毒”潜伏在神经节内，则也很难从猪场将伪狂犬病“野毒”净化。

      在生物安全措施严格的情况下，养猪企业同样也应该考虑是否果断停止猪伪狂犬基因缺失疫苗的接种计划。尤其是对于大部分规模化猪场而言，如何按计划停止该种弱毒疫苗的接种也成了必须考虑的重要生产环节。

      5．口蹄疫病毒疫苗

      目前我国所用的口蹄疫疫苗是一种灭活的疫苗，实验证明接种该疫苗可以刺激猪机体产生足够的疫苗抗体。但由于口蹄疫的主型较多，主型之间基本无交叉免疫；即使同一主型内的不同亚型之间也不能提供足够的免疫保护。

      若口蹄疫疫苗灭活不彻底，接种次数越多，诱导感染口蹄疫的风险性也越大。国际上的经验也证明，若使用混有未灭活病毒的疫苗接种猪只，低浓度的活病毒大约在经过一、两个月时间的循环后，猪群就有可能出现口蹄疫疫情。

      总之，在口蹄疫的防疫中，疫苗接种的效果是值得商榷的，其所带来的副作用及潜在危险性（疫苗病）是值得深思的。目前看来，只有生物安全措施才真正是防控猪口蹄疫最为重要的环节之一。

五、疫苗病的应对措施

      1．生物制品管理、发放等的管理体制问题：免疫所使用的猪用生物制品的生产、供应、运输、贮存、使用等每个环节都有其特殊的要求，任何环节出现问题，都会影响生物制品的最终质量。大多数生物制品都需要一定的冷藏条件进行运输，但在实际的多环节转运过程中有的生物制品被长时间存放在常温，甚至高温下，有的则被长时间冷冻，从而造成了生物制品效价的降低甚至完全丧失。

      生物制品的运输必须保证在完整的冷链（cold chain）中进行。

      2．必须大力研究、发展和推广新的疫苗接种方法：如滴鼻、点眼、口服、饮水、气雾（喷雾与气溶胶），减少肌肉注射、皮下注射、皮内注射和刺种等免疫接种的方法。

      3．针对弱毒疫苗在猪场内长期反复循环的现状，必须改变当前的随胎次接种的习惯，而采用一定时间段内全群接种（Mass Vaccination）的措施（如传统的随季节接种），让疫苗在发挥作用后短期内迅速离开猪场，防止出现疫苗毒株循环的状况。

      总之，无论是猪瘟疫苗、蓝耳病疫苗、口蹄疫疫苗，还是伪狂犬基因缺失疫苗的使用，都存在发生疫苗病的潜在危险性。疫苗接种，我们只能把它看作是一种权宜之计，而不能把疫苗看成是包治百病的灵丹妙药，必须彻底改变用疫苗来治疗疾病的做法。在集约化养殖的条件下，最终减少或终止某些疫苗的接种才是我们的理想目标。

      疫苗接种的总体原则是：同种或不同种疫苗接种的次数宜少不宜多；同种或不同种疫苗接种的时间间隔宜长不宜短；猪只疫苗接种的时间宜晚不宜早（尽量避免使用超前免疫，防止免疫麻痹的产生）。

      切记，在养猪业中，最佳的免疫当属风土驯化。在充分理解疾病的流行病学规律之后，驯化的思想必须贯穿于整个养殖环节的始终。

来源：不详